Uyku sorunlarında neden; yaşam tarzı faktörleri, sağlık koşulları ve genetik nedenler olabilmektedir. Uykusuzluk ile mücadele edildiğinde, hangi genlerin rol oynayabileceğini anlamak önemlidir. Genetik yapı, yaşam tarzı faktörlerini etkileyebilir ve ele alınması gereken belirli yönlere işaret edebilir. Bu yazıda sirkadiyen ritim ve uyku gereksinimlerin genetiği hakkında bilgiler yer almaktadır.

Uyku Uzunluğunu ve Gereksinimlerini Kontrol Eden Genler

Sirkadiyen Ritmi Kontrol Eden Genetik Devre
İnsan vücudundaki her hücrenin moleküler saati vardır. Bu moleküler saat sirkadiyen ritmini kontrol etmektedir, bu24 saatlik döngülerde hücresel üretimin ebb ve akışı yoluyla olmaktadır. Bu gelgit genleri içeren bir genetik devrede transkripsiyon faktörlerinin (hücresel üretimini kontrol proteinleri) tarafından kontrol edilmektedir SAAT, BMAL1, süre ( Per1, Per2, Per3, genellikle Per olarak toplu shorthanded) ve Kriptokromların. Sirkadiyen ritim genlerine ek olarak, DEC2 ve Per3 uyku gereksinimlerindeki değişikliklerle ilişkilidir.

1) SAAT ve BMAL
CLOCK ve BMAL1 genlerinin deaktive edilmesi hayvan modellerinde toplam uyku süresini azaltmıştır. Bu nedenle, bu genlerin düşük fonksiyonları olan bireylerin daha az uykuya ihtiyacı olmaktadır. SAAT’in içindeki SNP rs1801260 (C), akşamları, gün içinde daha uykulu olma ve sabahları azalmayla bağlantılıdır. T aleli olan kişilerin geceleri uyanık olma olma olasılığı daha yüksektir ve toplam uyku süreleri daha azdır. BMAL1 içindeki SNP rs2228099, orta yaşlı kadınlar arasında uykusuzluk ve erken uyanma ile ilişkili olmaktadır.
2) PGC-1 alfa
PGC-1 alfa metabolizma ve mitokondriyal sağlıkta önemli rollere sahiptir. Aynı zamanda sirkadiyen ritmi kontrol eden saat genlerini aktive etmektedir. PGC-1 alfa içermeyen farelerde anormal sirkadiyen ritim, vücut sıcaklığı ve metabolik hız vardır. Bazı bireylerde, CC genotip rs8192678 PGC-1 alfanın içinde kombinasyon halinde kötü uykusuzluk ile ilişkilidir ApoE4.
3) AhR
AhR (Aril Hidrokarbon Reseptörü), bazı toksinlerin detoksifikasyonunda önemli rollere sahiptir. Ayrıca AhR, Per1 üretimini bastırmaktadır, böylece CLOCK-BMAL aktivitesini ve sirkadiyen ritmi bozabilmektedir. Bu nedenle, AhR’yi çoğu zaman devre dışı bırakmak daha iyidir. SNP’ler rs2066853 ( AhR, A) ve rs2292596 (AhRR, G veya GC), özellikle orta yaşlı kadınlarda uykusuzluk ve erken uyanma ile ilişkilidir.
4) DEC2
DEC2 (BHLHE41 geni tarafından kodlanan) CLOCK/BMAL1 aktivitesini bastırmaktadır. DEC2’deki bir mutasyon, insanlarda daha kısa uyku ve farelerde artan uyanıklık ile ilişkilidir.
5) Per3
Sabahçı ve akşamcı olarak tabir edilen özellik kısmen kalıtsaldır ve bu, ebeveynlerden biriyle benzer tipte olunacağı anlamına gelmektedir. Per3, proteinini 18 amino asit kadar uzatan bir varyanta sahiptir. Daha uzun forma sahip kişilerin sabah kişisi olma olasılığı daha yüksektir, daha kısa forma sahip olanların gece kuşu olması veya uyku fazı sendromunu geciktirmesi daha olasıdır. Uzun formu olan kişiler de uyku yoksunluğu nedeniyle kognitif disfonksiyondan daha kısa olanlara göre daha kötü acı çekmeye eğilimlidirler. Uzun formun yavaş dalga uykusunu, REM uykusunu ve uyanıklık sırasında teta (meditatif) ve alfa (rahatlatıcı) beyin dalgası aktivitelerini arttırdığı görülmektedir. Per3’ün içindeki SNP rs10462021, gecikmiş uyku fazı sendromu ile ilişkilidir.
6) ABCC9
ABCC9 gen yapımında kullanılan potasyum en çok kalp ve iskelet kaslarında kanallarında bulunmaktadır. SNP rs11046205’in bir aleli düşük uyku süresi ile ilişkilidir, ancak bu genin tam olarak uykuyu nasıl etkilediği belirsizdir. Meyve sineklerinde bu genin fonksiyonunun azaltılması, sineklerin gecenin ilk üç saatinde uyumasını önlemektedir.

Uykusuzluk Genetiği

Bazı genotiplerin bir koşul veya düzensiz laboratuvar markörü ile ilişkili olması nedeniyle, bu genotipli herkesin gerçekten durumu geliştireceği anlamına gelmemesi önemlidir. Diğer genetik ve çevresel faktörler dahil olmak üzere birçok farklı faktör, uykusuzluk ve diğer uyku bozuklukları riskini etkileyebilmektedir. Uykusuzluğa kısmen genetik katkıda bulunmaktadır; Uykusuzluğu olan kişilerin yaklaşık % 35’inde anne en sık etkilenen uykusuzluk aile üyelerine sahiptir. BMAL, PER3 ve CLOCK gibi sirkadiyen ritim genlerine ek olarak, uykusuzlukta rol oynayabilecek başka genler de bulunmaktadır.
1) 5-HT2A Serotonin Reseptörü
5-HT2A reseptörünün bloke edilmesi, sıçanlarda uykuyu arttırmıştır. 5-HT2A reseptörlerini bloke eden ilaçlar, insanlarda uykusuzluk tedavisi için geliştirme ve klinik araştırmalar altındadır. 5-HT2A reseptörünün aktivasyonu ayrıca bir sirkadiyen ritim göstermektedir. Bu reseptörün aktivasyonu kaliteli uyku için önemli olan iki madde olan glutatyon ve BDNF’yi azaltmaktadır. Stres bu reseptörü aktive ettiği için, genetik olarak daha yüksek 5-HT2A aktivasyonuna sahip insanlar stresden uykusuzluğa daha duyarlı olmaktadırlar.
Önemli SNP’ler
• rs6311 -1438 G/A: T aleli daha fazla reseptör, artan gen ekspresyonu ve daha aktif reseptörler ile sonuçlanmaktadır.
• rs6313 102 T/C: A aleli daha düşük genel sağlık ve sosyal işlev ile ilişkilidir. Rs6313’ün bir aleli neredeyse her zaman rs6311’in T aleli ile birlikte bulunmaktadır.
• rs6314 1354 C/T A aleli, reseptörü aktive etme veya aşağı akış sinyallerine neden olma kabiliyetini azaltmaktadır. Bu, aktivasyondan sonra kör bir sinyale neden olduğu anlamına gelmektedir.
2) Adenozin Reseptörleri
Adenosin, sabahları düşük seviyelerde bulunan ve gün boyunca biriken uykuyu destekleyen maddelerden biridir. Gece vakti kaliteli uyku için yüksek seviyelerde adenosin ve güçlü adenosin reseptörlerinin aktivasyonu önemlidir. Kafein, adenosin reseptörlerini bloke ederek kişiyi uyanık hissettirdiğinden, adenosin reseptör fonksiyonunu azaltan mutasyonlar, kafein tüketiminden kaynaklanan uykusuzluk ile ilişkili olabilmektedir. Dört tip adenosin reseptörü vardır (A1R, A2aR, A2bR ve A3R). Bunlar arasında A1R uyku-uyanıklık döngüsünü kontrol ederken A2aR uykuyu başlatmaya yardımcı olmaktadır. A2aR içindeki RS5751876 kafeinle ilgili uykusuzluğa bağlıdır.
3) Üridin (P2Y2) Reseptörleri
Adenosin gibi, ididin de uykuya neden olan başka bir maddedir. Beyindeki yüksek idrar seviyeleri ve geceleri üridin reseptörü aktivasyonu uyku için önemlidir. Üridin, doğal uykuyu düzenleyen beyin bölgelerindeki P2Y reseptörlerine bağlanmaktadır. P2Y2 genindeki SNP rs1791933 (T alel), kafeine bağlı uyku bozukluğuna bağlıdır.
4) BDNF
Gün boyunca BDNF üretimi, sonraki gece boyunca yavaş dalga (derin) uyku miktarı ile ilişkilidir, bu da BDNF’nin uyku basıncının bir ölçüsü yani vücudun uyku arzusu olduğunu göstermektedir. BDNF’nin gündüz yüksek ve gece daha düşük sirkadiyen bir ritmi var gibi görünmektedir. BDNF seviyelerini düşüren BDNF SNP rs6265’in T aleli, C aleli veya CC genotipine sahip insanlar kadar derin uyuyamamaktadırlar. Ek olarak, T alleli uyku yoksunluğundan dolayı daha kötü bilişsel gerileme ile ilişkilidir.
5) Kalsiyum Sinyal Genleri
Beyindeki kalsiyum sinyalini kontrol eden, ROR1, ROR2, PLCB1, CACNA1A, NOS3 ve ADCY8 dahil olmak üzere birçok gen uykusuzluğa bağlıdır. ROR1, ROR2 ile birlikte nöronların gelişimini kontrol etmektedir. ROR1, ROR2 ve PLCB1 öğrenme ve bellekte önemlidir. ROR1 geni içindeki anlamlı SNP (rrs11208305), bazı kadın hastalar arasında uykusuzluk ile ilişkilidir. PCLB1 SNP’leri erkek hastalarda güçlü bir şekilde ilişkilidi. Uykusuzluk ile ilişkili SNP içeren diğer genler bulunmaktadır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• CACNA1A (kalsiyum voltaj kapılı kanal alt birim alfa 1A), kalsiyumun nöronlar arasında taşınmasında rol oynayan bir proteindir. Görünüşe göre rs2302729 uyku kalitesini etkilerken rs7304986 uykuya dalmadan önce yatakta yatma süresini etkilemektedir.
• GNAS (GNAS kompleks lokusu), ATP’yi cAMP’ye dönüştüren adenilat siklazını uyarmaktadır.
• Kan damarında nitrik oksit üreten NOS3 (nitrik oksit sentaz 3).
• ADCY8 (adenilat siklaz 8) de ATP’yi cAMP’ye ayırmaktadır.
Ayrıca hücrelerde artan kalsiyum ve cAMP, bu yola yardımcı olmaktadır.
6) SLC2A13
SLC2A13 rs11174478, bazı kişilerde uykusuzluk ile de ilişkili olmaktadır.

Kaynakça:
https://bmcmedgenet.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12881-019-0916-6
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4352103/